另一方面，盡管非小細(xì)胞肺癌受益于多種化療藥物和新興的免疫療法，相比之下，供小細(xì)胞肺癌患者選擇的新療法屈指可數(shù)，鉑類藥物和依托泊苷聯(lián)合用藥的化療方案依然是治療基礎(chǔ)。

　　“實際上，對于小細(xì)胞肺癌患者，今天的治療方法幾乎與四五十年前差不多。”Tyler Jacks教授說，“無疑，我們迫切需要開發(fā)新的治療方法。”

▲目前已有三款免疫療法獲批治療小細(xì)胞肺癌，分別是百時美施貴寶的Opdivo、默沙東的Keytruda、羅氏的Tecentriq（圖片來源：Pixabay）　　為了找出可以在臨床上更快、更容易進(jìn)行測試的治療靶點(diǎn)，Jacks實驗室的研究人員使用CRISPR在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中篩選可以成藥或是已有藥物靶向的基因。

　　功夫不負(fù)有心人，他們發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌腫瘤對一種基因的缺失尤其敏感，這種基因編碼的蛋白名為二氫乳清酸脫氫酶（DHODH），是嘧啶生物合成途徑中的一種關(guān)鍵酶。

　　嘧啶是DNA和RNA的一種主要組成成分。與健康細(xì)胞不同，癌細(xì)胞在不斷分裂產(chǎn)生新的細(xì)胞，因此尤其需要合成新的DNA和RNA。然而研究人員發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞在這個過程中有意想不到的“軟肋”：嘧啶合成途徑在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中的活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于研究中檢測到到的其他癌細(xì)胞類型。抑制DHODH后，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞無法產(chǎn)生足夠的嘧啶滿足需求。

 ▲在嘧啶合成途徑中，DHODH是一種關(guān)鍵的酶（圖片來源：參考資料[4]）　　這是否意味著用DHODH抑制劑就可以抑制腫瘤生長呢？采用一種已經(jīng)被批準(zhǔn)作為免疫抑制劑使用的DHODH抑制劑brequinar，研究人員在動物模型上驗證了這一策略的可行性！

　　經(jīng)brequinar處理后，在經(jīng)過基因工程改造的小細(xì)胞肺癌小鼠模型體內(nèi)，原本進(jìn)展迅速的腫瘤生長放慢，比未治療的小鼠存活更長時間。而在常見的轉(zhuǎn)移部位肝臟中，也觀察到了類似的可喜變化。

 ▲DHODH抑制劑顯著放慢腫瘤生長速度（圖片來源：參考資料[1]）　　除了小鼠模型，這一抑制劑還在兩個患者來源的小細(xì)胞肺癌腫瘤模型中展現(xiàn)了功效。而且，標(biāo)準(zhǔn)的化療方案已經(jīng)對其中一個無效。共同第一作者Sheng Rong Ng博士解釋說，“對于不再對初始治療產(chǎn)生反應(yīng)的癌癥患者，二線治療的選擇十分有限，我們認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)可能代表了這些患者的新選擇。”

　　“我們很高興這一發(fā)現(xiàn)將來可以提供新的方法幫助小細(xì)胞肺癌患者。”共同第一作者Leanne Li博士說，“盡管在臨床上檢測brequinar是否可以作為小細(xì)胞肺癌的治療方法之前，我們還有很多工作要做，但考慮到我們是從一種已知對人類安全的藥物開始，這一速度可以加快很多。”

　　研究人員介紹，下一步工作包括優(yōu)化DHODH抑制劑的治療功效，并將其與其他目前可用于小細(xì)胞肺癌的治療方案相結(jié)合。為了幫助臨床醫(yī)生定制患者個體化治療方案，研究人員還將尋找合適的生物標(biāo)志物確定什么樣的腫瘤易受該療法影響，以及對這種療法無反應(yīng)的腫瘤的耐藥機(jī)制。

　　我們期待科學(xué)家的后續(xù)研究順利，早日造福更多患者。

文章轉(zhuǎn)載自新浪新聞