作者：葉楓紅 

跟著腫瘤免疫時期的到來，免疫搜檢點(diǎn)榨取劑的研發(fā)與審批的進(jìn)步，確保了免疫治療已經(jīng)成為腫瘤醫(yī)治的新的無效法子之一。病例研究表現(xiàn)，獨(dú)自使用PD-1壓迫劑，只要20%-40%的病人會對免疫醫(yī)治發(fā)生反響，醫(yī)生很難曉得免疫療法能否對某個病人有效，如何遴選出這有部分有應(yīng)對的患者則是病例所面對及需要希圖的題目。 

今朝，影響免疫搜查點(diǎn)壓制劑的有效生物標(biāo)記物搜聚：PD-L1，MSI，dMMR，TMB，Neoantigen，HLA等。近期在行將召開的ASCO聚會會議內(nèi)容擇要中，一項(xiàng)研討顯示，具備DDR基因（DNA毀傷修復(fù)基因）變異的早期非小細(xì)胞肺癌患者具備更好的免疫療效（摘要號9077）。 

甚么是DDR基因？ 

我們曉得DNA是生物遺傳動態(tài)的首要載體，其執(zhí)著性對付維持生物的機(jī)體安康具有相稱需要的意義。在細(xì)胞的生命進(jìn)程中，得多內(nèi)源性成分如堿基的侵蝕、脫氨和外源性因素如紫外線、電離輻射、致癌化合物等城市招致DNA損傷。這時候機(jī)體就會發(fā)動DNA毀傷修復(fù)機(jī)制，依照修復(fù)的門路，可將DNA損傷修復(fù)劃分為DNA雙鏈毀傷修復(fù)、堿基切除修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)、錯配修復(fù)等階梯，DDR在DNA毀傷修復(fù)機(jī)制中就起到很重要的浸染。 

在這項(xiàng)研究中，DDR陽性病例被界說為具有致病性DDR篡改的病例。DDR陽性病例定義為DDR野生型或非致病性DDR篡改。 

研討共招募468例承受免疫治療的NGS患者中，有242例(51.7%)的患者DDR發(fā)生竄改。此中74例(整個行列步隊中15.8%)被定義為DDR+，致病性旋轉(zhuǎn)的基因有:ATM(41.9%)、MLH1/MSH2/MSH6(18.9%)、BRCA1/2(16.2%)、CHEK1/2(9.4%)、FANC基因(9.4%)、BAP1(5.4%)、RAD基因(5.4%)、ERCC4/6(4.0%)、POLE(2.7%)、ATR(2.7%)。DDR+組與DDR-組在年齒、任務(wù)外形、性別、布局學(xué)、致瘤因子突變、吸煙狀況、ICI線、基線腦轉(zhuǎn)移等方面保持均衡。DDR+組的TMB中位值顯著高于DDR-組(12.1 vs 9.8漸變/MG, P = 0.007)。各組間PD-L1中位腫瘤比例評分不合無統(tǒng)計學(xué)含義(30% vs 25%， P = 0.33)。 

免疫醫(yī)治療效方面，DDR+組(N = 394)對比DDR-組有顯明高于主觀緩解率(31.1%比19.1%,P = 0.03)、更長的平均無停頓生活(4.3 vs 2.6個月, P = 0.02)和總留存期(16.3 vs 9.8個月, P = 0.009)。 

據(jù)此得出論斷：致病性DDR篡改在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中高頻發(fā)生，與PD-1克制劑治療的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者較高的TMB和更好的臨床結(jié)局干系。 

不只云云，DDR基因漸變還與突變負(fù)荷添加、腫瘤漫濕淋巴細(xì)胞添加、鉑類化療醫(yī)治的效果提高和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者臨床轉(zhuǎn)歸改良關(guān)系。在J ClinOncol上宣告的一項(xiàng)研究證熟諳此結(jié)論。這項(xiàng)研討共歸入60例列入PD-1/PD-L1抗體醫(yī)治的前瞻性病例實(shí)驗(yàn)的尿路上皮癌患者。 

后果浮現(xiàn)，28例(47%)患者中共創(chuàng)造77種DDR基因漸變，15例(25%)患者中發(fā)明27種已知或也許有害的DDR漸變。任何DDR漸變與較高的減緩率關(guān)系(67.9% vs. 18.8%，P<0.001)。有害DDR漸變患者比非有害DDR改動和DDR基因人工型患者有更高的減緩率(80% vs. 54% vs. 19%，P<0.001)。多變量闡發(fā)閃現(xiàn)，DDR突變形狀和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是自力預(yù)想因素。DDR突變與更長的無進(jìn)展保管期和總生涯期相干，有害DDR漸變患者、DDR突變含意未知患者、DDR家養(yǎng)型患者中位PFS離別為未抵達(dá)、15.7個月與2.9個月，中位OS離別為未抵達(dá)、23.0個月與9.3個月。 

本研討中DDR突變和有害漸變發(fā)生率分別為46.7%與25%，有害DDR漸變與免疫醫(yī)治療效關(guān)系性更親熱。 

近幾年，免疫醫(yī)治模式實(shí)現(xiàn)了宏大攻破，從單藥二線治療，到單藥一線醫(yī)治，再到多藥會萃一線醫(yī)治等，越來越多的藥物賡續(xù)開發(fā)與運(yùn)用，使腫瘤患者面對更多的抉擇。與此同時，也為咱們帶來得多新的挑戰(zhàn)，其中，免疫治療治療的效果若何預(yù)測等惹起人們的思量。綜上鉆研，剖明DDR基因突變與免疫醫(yī)治療效親熱相干，可作為有效的意料因子。 

參照泉源： 

1. http://abstracts.asco.org/239/IndexView_239.html 

2. J ClinOncol. 2018年2月28日在線版doi: 10.1200/JCO.2017.75.7740