在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校等鉆研機(jī)構(gòu)的研討人員創(chuàng)造對阿爾茨海默病病理學(xué)相稱重要的兩種卵白作為朊病毒（prion）---布局無比的蛋白經(jīng)由過程調(diào)撥正常卵白涌現(xiàn)相斥的舛誤折疊狀態(tài)而像傳染病同樣在組織中撒布---施展感召。行使新的實驗室測試方法，他們能夠檢測和丈量75名阿爾茨海默病患者身后大腦組織中β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋亮的特定自我增殖的朊病毒模式。一項惹人注指數(shù)發(fā)明是這些朊病毒在人類大腦樣本中的較高水平與這種疾病的晚期病發(fā)模式和出生年歲越早緊密親密關(guān)連。關(guān)系研討終于近期宣告在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain”。 

 

圖片來自Prusiner lab / UCSF Institute for Neurodegenerative Diseases。 

阿爾茨海默病目前的定義是基于大腦中稱為淀粉樣卵白斑和tau纏結(jié)物的有毒蛋白離散物的具有，伴有認(rèn)知減退和愚蠢。然而經(jīng)過肅清這些毒性卵白聯(lián)結(jié)物來治療這種疾病的測驗考試并未取得獲勝。這項新的鉆研供給的對于生動的Aβ和tau朊病毒能夠促退這種疾病孕育發(fā)生的新證據(jù)可能招致人們接頭直接靶向朊病毒的新療法。 

論文一同通訊作者、加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)退行性疾病鉆研所主任Stanley Prusiner博士說道，“我認(rèn)為這毫無疑難地表述Aβ與tau但凡朊病毒，而且阿爾茨海默病是一種雙朊病毒疾病，在這類疾病中，這兩種欠安的蛋白一起粉碎了大腦。朊病毒水平也與患者壽命無關(guān)，這一事實該當(dāng)會改動咱們啟迪針對這種疾病的醫(yī)治方法的思量方式。我們需要徹底旋轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的研討方法，這就是這篇論文所做的。這篇論文可能會代表著阿爾茨海默病研究的一個遠(yuǎn)大變換。” 

什么是朊病毒？ 

朊病毒是一種蛋明的差池折疊版本，能夠經(jīng)過自愿這種蛋明的畸形拷貝出現(xiàn)出雷同的自我增殖的過失折疊形態(tài)而像傳染病異樣撒布。開首的朊病毒卵白PrP在20世紀(jì)80年月由Prusiner斷定為克雅氏?。–reutzfeldt Jakob Disease, CJD）與海綿狀牛腦病（也稱為瘋牛?。┑牟∫?，它經(jīng)過食用受PrP朊病毒污染的肉類和骨粉而撒布。這是初度發(fā)明一種疾病不是通詳盡菌或病毒等有機(jī)體而是經(jīng)過一種傳染性卵白質(zhì)感染人類導(dǎo)致的。1997年，Prusiner因這一發(fā)明取得了諾貝爾獎。 

Prusiner及其同事們經(jīng)久以來一直猜忌PrP不是僅有能夠作為自我增殖朊病毒宏揚感召的蛋白，而且差異類型的朊病毒可能導(dǎo)致由差池折疊蛋白的漸進(jìn)性毒性累積惹起的其他神經(jīng)退行性疾病。例如，阿爾茨海默病是由逐漸地將腦細(xì)胞銷毀在整個大腦中擴(kuò)散的Aβ斑塊和tau纏結(jié)物招致的。在過去十年中，加州大學(xué)舊金山分校與其它處所的試驗室鉆研已初步透露表現(xiàn)扶病大腦的淀粉樣蛋白斑塊與tau纏結(jié)物能夠像PrP同樣感染健康的大腦組織，無非感染速度要慢得多。 

得多科學(xué)家不絕不康樂承受Aβ與tau是自我增殖的朊病毒，而是將它們的撒布稱為“朊病毒樣（prion-like）” ，這是因為與PrP朊病毒差異的是，除非在高度控制的實行室鉆研中，不然它們不被以為具有傳染性。然而，近期的報導(dǎo)記載了希有病例：患者承受源自人腦組織的生長激素醫(yī)治，籠統(tǒng)遭受大腦珍愛性硬腦膜移植，在中年時就初階出現(xiàn)Aβ斑塊，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于在沒有遺傳疾病的人身上察看到這些斑塊出現(xiàn)的年光。Prusiner認(rèn)為，這些結(jié)果評釋Aβ和tau但凡朊病毒，只管它們比高度侵襲性的PrP朊病毒傳達(dá)得更慢。 

作為對這些爭辯的回答，Prusiner愛情引用神經(jīng)科學(xué)家Bernard Katz在1969年的談話：“有一種科學(xué)家，假如有選擇的話，甘愿寧可使用他的共事的牙刷而不是他本人的術(shù)語！” 

試驗室生物測定法提醒人身后大腦樣本中的Aβ與Tau朊病毒 

在這項新的研究中，這些研究人員將兩項邇來開辟的實行室測試門徑---一種在Prusiner實行室啟迪的新型Aβ檢測零碎和從前為加州大學(xué)舊金山分校西席當(dāng)今為德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)焦點阿爾茨海默病與神經(jīng)退行性疾病焦點主任 Marc Diamond博士之前斥地的一種tau朊病毒測定辦法---結(jié)合在一起，疾速丈量了人體組織樣板中的朊病毒。 

與之前可能需要幾個月才能提示Aβ與/或tau朊病毒機(jī)靈擴(kuò)散的晚期動物模子差異的是，這些基于細(xì)胞的測定方法在短短三天內(nèi)就可測量傳染性朊病毒水平，這就使得這些研討職員初度能夠無效地定量注定tau與Aβ朊病毒在來自死后大腦樣板的加工提取物中的水平。在這項新的研究中，他們將這種手藝運用于100多名死于阿爾茨海默病與其余神經(jīng)退行性疾病的人的尸檢大腦組織中。 

在對來自阿爾茨海默病患者和死于其它疾病的患者的大腦樣板發(fā)展對照的賞析中，朊病毒活性與每種疾病中也已創(chuàng)建的奇異卵白病理學(xué)完全一致：在75種阿爾茨海默病大腦樣板中，Aβ與tau朊病毒活性均升高了；在來自腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy, CAA）患者的11種大腦樣本中，僅察看到Aβ朊病毒的存在；在10種tau相干額顳葉變性（FTLD）大腦樣本中，僅檢測到tau朊病毒。近期開發(fā)的另一種針對α-突觸核蛋白朊病毒的生物測定法僅在7種來自突觸核卵白相干退行性疾病多瑣屑萎縮癥（MSA）患者的大腦樣板中創(chuàng)造了這類傳染性顆粒，即α-突觸核蛋白朊病毒。 

論文一塊兒作者、加州大學(xué)舊金山分校心血管鉆研所鉆研員、藥棄世學(xué)傳授William DeGrado博士說道，“這些測定辦法竄改了游戲劃定規(guī)矩。之前的阿爾茨海默病研究始終在尋找不合錯誤折疊卵白組成斑塊和纏結(jié)物所帶來的附帶毀傷。斯時經(jīng)證明是朊病毒活性而不是尸檢時的斑塊和纏結(jié)物的數(shù)目與這種疾病有關(guān)。是以，要是我們想要獲勝啟迪無效的醫(yī)治法子和診斷方式，我們需要靶向煩懣的朊病毒內(nèi)容，而不是斑塊和纏結(jié)物中的大量蛋白。” 

Aβ和Tau朊病毒活性與阿爾茨海默病患者的壽命有關(guān) 

這項新研討最引人注指標(biāo)創(chuàng)造可能是締造tau和Aβ的自我增殖的朊病毒內(nèi)容在年老時死于遺傳性的基因驅(qū)動的阿爾茨海默病形式的患者的大腦中最具傳染性，但在較高年紀(jì)時入世的阿爾茨海默病患者的大腦中并不那末常見。 

特別是，與阿爾茨海默病大腦中tau個人累積量（已知隨年事增長而增長）相比，這些研討職員發(fā)明tau朊病毒形式的相對于品貌隨春秋的增長呈顯著的指數(shù)下降。當(dāng)他們繪制他們的數(shù)據(jù)時，他們發(fā)明tau朊病毒與患者入世年歲之間存在極端強(qiáng)烈的關(guān)系性：絕對于整體tau程度，40歲時死亡的患者大腦中tau朊病毒的數(shù)量均勻比90歲殞命的病人橫跨32倍。 

論文一同作者、加州大學(xué)舊金山分校影象與朽邁外圍神經(jīng)學(xué)教授William Seeley醫(yī)學(xué)博士說道，“我仍然記得一年多曩昔第一次看到這些數(shù)據(jù)時我坐在那處。我很少（如果有的話）在人類生物數(shù)據(jù)中看到這類關(guān)系性。如今的任務(wù)是找出這類相干性象征著甚么。” 

這項新的研討提出了一些需要在將來的研討中加以打點的問題，包含朊病毒傳染性的差異可否可能解釋耐久存在的關(guān)于為什么阿爾茨海默病在差異患者中以差距的速度停留的謎團(tuán)。其余的開放性問題席卷更年邁患者大腦樣本中的較高朊病毒水準(zhǔn)是否與這類疾病的初期發(fā)作或它停留得有多快無關(guān)，以及較老的大腦中較低的朊病毒程度可否反映了“傳染性”較低的朊病毒變體興許這些患者的大腦有手法處置舛誤折疊的卵白。 

這些研究職員說，Aβ與tau的朊病毒內(nèi)容在阿爾茨海默病中弘揚特定作用的證據(jù)---僅經(jīng)由過程容易算計患者大腦中的淀粉樣卵白斑塊與tau纏結(jié)物的數(shù)量是沒法捕獲的---也引發(fā)了對目前阿爾茨海默病診斷方式、病例試驗設(shè)計與藥物發(fā)現(xiàn)提出了質(zhì)疑。他們渴望他們的新型測定方法將能夠從新激起人們對開發(fā)靶向目前可測量的朊病毒蛋明的新療法的興趣。 

論文共同通信作者Carlo Condello博士說道，“我們近期視察到很多看起來頗有但愿的阿爾茨海默病醫(yī)治方法在臨床試驗中遭逢戰(zhàn)敗，這招致一些人預(yù)測我們靶向了過錯的蛋白。可是，假如我們沒有設(shè)計出靶向這些蛋白的理論上導(dǎo)致疾病的奇怪朊病毒模式的藥物，而今怎么樣樣呢？現(xiàn)今，咱們能夠無效地測量Aβ和tau的朊病毒模式，這就告白我們有指望開收回阻止它們構(gòu)成或撒播概略在它們導(dǎo)致戕害之前救援大腦肅除它們的藥物。” 

參照資料： 

Atsushi Aoyagi et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aat8462. 

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