具體情況如下:專題：《科學(xué)大家》聚焦新型冠狀病毒實(shí)時(shí)疫情入口

　　出品：新浪科技《科學(xué)大家》、未來(lái)論壇

　　主講嘉賓：?？∑?吉林大學(xué)第一醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院副院長(zhǎng)、教授

　　什么是新發(fā)傳染病？在20世紀(jì)60年代，人類同傳染病的斗爭(zhēng)已經(jīng)取得了非常大的成績(jī)。一些傳統(tǒng)的古老的傳染病已經(jīng)被控制住，甚至像天花就被消滅了。在60年代，人們對(duì)這些成績(jī)歡欣鼓舞，其中有一位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者牽頭作了一項(xiàng)報(bào)告，說“傳染病已經(jīng)不再是威脅人類健康的重要的公共問題”。但是報(bào)告發(fā)表以后，不久就出現(xiàn)了一系列新發(fā)傳染病，例如軍團(tuán)病等，這些病一直沒有得到廣泛重視，直到艾滋病的出現(xiàn)，人們才意識(shí)到新發(fā)傳染病仍然是嚴(yán)重威脅人類生活的重要問題。隨后又陸續(xù)暴發(fā)了各種各樣的流感、SARS以及布尼亞病毒感染等傳染病。

　　新發(fā)傳染病包含以下幾種情況：第一種是新發(fā)的物種或菌株，以往從來(lái)沒有感染過人類但現(xiàn)在感染人類了，比如SARS病毒以及這次的新冠病毒以及艾滋病病毒。第二種是過去僅在某一個(gè)小規(guī)模的人群中流行而后又傳播到新的人群的疾病，這也稱新傳染病。第三種是過去影響范圍不太大，但由于生態(tài)環(huán)境的變化（比如美國(guó)的森林再造導(dǎo)致了廣泛的森林覆蓋）使得一些傳染性的疾病引起了廣泛的感染，比如萊姆病，現(xiàn)在萊姆病在中國(guó)也有較多的發(fā)病。第四種是過去這個(gè)疾病能夠治療，但是現(xiàn)有抗生素對(duì)它無(wú)效，產(chǎn)生耐藥，比如耐藥結(jié)核感染，也叫再發(fā)傳染病。

　　什么原因?qū)е滦掳l(fā)傳染病的流行

　　什么原因?qū)е滦掳l(fā)傳染病的流行呢？第一個(gè)是微生物發(fā)生變化，比如甲型流感病毒，它的基因變異導(dǎo)致了新的流行；第二是人類易感性的改變，比如艾滋病使人類的免疫系統(tǒng)受到破壞，所以引起人的感染；第三是天氣的變化，由于氣候的變化（變暖），蚊、蜱叮咬帶來(lái)的人畜共患媒介的疾病增多，比如西尼羅河疾病就是由蚊子傳播的，從熱帶正進(jìn)一步傳播到亞熱帶；第四是人口和貿(mào)易的變化，交通的便利使得一個(gè)疾病能迅速在全球傳播。如果在某一局部傳播的疾病擴(kuò)大到跨洲傳播或者全球傳播，這個(gè)我們也稱為新發(fā)傳染?。坏谖迨墙?jīng)濟(jì)活動(dòng)中導(dǎo)致的細(xì)菌或者病毒的變化，比如養(yǎng)殖業(yè)里大量抗菌素的添加，使人類以及動(dòng)物中耐藥細(xì)菌廣泛地增多；第六是國(guó)家公共衛(wèi)生系統(tǒng)的崩潰，比如津巴布韋等；第七是貧困和社會(huì)不公平，也會(huì)造成結(jié)核為主的傳染病傳播；第八是戰(zhàn)爭(zhēng)、饑荒、生物恐怖這些都會(huì)帶來(lái)傳染病的暴發(fā)；第九是水壩和灌溉系統(tǒng)的建設(shè)也會(huì)導(dǎo)致生物的生殖發(fā)生變化進(jìn)而引發(fā)新發(fā)傳染病的出現(xiàn)。

　　從1980年以來(lái)有幾十種傳染病新發(fā)，冠狀病毒肺炎、非典和中東呼吸綜合癥，這些都是非常典型的新發(fā)傳染病。以往我們認(rèn)為它可能是傳染病，但病原體沒有得到證實(shí)，經(jīng)過證實(shí)以后我們也稱它為新型傳染病，比如丙型肝炎和戊型肝炎。其次例如手足口病，原來(lái)是在很小的范圍內(nèi)傳播，或者是很多年以后已經(jīng)不再嚴(yán)重威脅人類健康，但最近這幾年又出現(xiàn)，我們叫它重現(xiàn)的傳染病。最后就是生物恐怖主義帶來(lái)的傳染病，比如炭疽病，炭疽過去曾經(jīng)在人類中廣泛的傳播，但是幾乎接近消失，現(xiàn)在由于生物恐怖又導(dǎo)致這個(gè)的疾病出現(xiàn)。

　　這些疾病都是哪些類型的疾病？它們又是如何傳播的？《自然》雜志上總結(jié)了1940年到2000年間新發(fā)傳染病的種類，我們看到這些新發(fā)傳染病的種類包括細(xì)菌、病毒、霉菌、寄生蟲等等，其中細(xì)菌類的最多，占所有新發(fā)傳染病的54%。但很多細(xì)菌類的疾病可以預(yù)測(cè)，比如醫(yī)院里對(duì)細(xì)菌菌株進(jìn)行檢測(cè)，如果是耐藥的我們認(rèn)定它是新發(fā)傳染病。所以針對(duì)這種細(xì)菌性的傳染病，人們并不太恐慌。

　　除此之外，還有一類人畜共患病，占新發(fā)傳染病的60%，它由動(dòng)物傳播給人。人畜共患病中71.8%來(lái)自野生動(dòng)物，野生動(dòng)物是新發(fā)傳染病的一個(gè)重要來(lái)源。除此之外，有些疾病是通過蚊蟲、蜱叮咬造成的，這叫蟲媒傳染病，這個(gè)比例占的并不是特別高。細(xì)菌性疾病可以預(yù)測(cè)，但是人畜共患病難以預(yù)測(cè)，發(fā)生非常突然，這也是新發(fā)傳染病研究關(guān)注的重點(diǎn)。

　　再看新發(fā)傳染病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的全球分布。上圖紅色是高發(fā)熱點(diǎn)地區(qū)。a圖是野生動(dòng)物來(lái)源的新發(fā)傳染病的熱點(diǎn)地區(qū)，在中國(guó)東部，在孟加拉、印度、巴基斯坦、某些非洲以及某些歐洲地區(qū)都是高發(fā)地區(qū)。b圖這一類也是動(dòng)物源性的傳染病，但以家禽家畜為主。針對(duì)這一類傳染病，中國(guó)、印巴次大陸仍然是高發(fā)區(qū)。c圖這一類是耐藥細(xì)菌造成的新發(fā)傳染病，在中國(guó)、印巴次大陸以及歐洲的部分地區(qū)都是高發(fā)的熱點(diǎn)地區(qū)。d圖是依靠媒介傳播的傳染病，中國(guó)仍然是熱點(diǎn)地區(qū)，也包括印巴次大陸和非洲一些國(guó)家。

　　為什么我們中華民族多災(zāi)多難呢？前幾天網(wǎng)上流行一張圖“天意難為”，大家就想到神秘的北緯30度。北緯30度曾經(jīng)有過古老輝煌的文明，但不知道什么原因消失了。比如四川的三星堆文明，至今無(wú)人知道什么原因?qū)е逻@些文明消失了。有人猜測(cè)可能是傳染病造成的，當(dāng)然還需要很多探討。

　　其實(shí)網(wǎng)上流傳的這張圖是不太對(duì)的，它認(rèn)為傳染病高發(fā)的這些國(guó)家都是北緯40度，實(shí)際上武漢在北緯30度。這些新發(fā)傳染病多發(fā)生在北緯30度和南緯30度，也就是越靠近赤道的地區(qū)越高發(fā)。我們看這是中國(guó)的高發(fā)區(qū)，有一些擴(kuò)大到北緯60度，因此總的來(lái)講緯度越低發(fā)病率越高。

　　新發(fā)傳染病的出現(xiàn)與什么因素有關(guān)系？其實(shí)和人類活動(dòng)、動(dòng)物活動(dòng)以及自然環(huán)境是有明顯關(guān)系的。比如人類活動(dòng)對(duì)人畜共患病的影響，包括樹木種植、放牧、耕地的變化以及城市化進(jìn)程。在動(dòng)物中，哺乳類動(dòng)物的多樣性對(duì)傳染病的暴發(fā)是影響最大的，另外家畜家禽的數(shù)量也是新發(fā)傳染病發(fā)生的重要影響因素。除此之外是環(huán)境，影響最大的是森林，特別是常綠闊葉林對(duì)動(dòng)物的活動(dòng)以及動(dòng)物多樣性的影響。人們把這些因素進(jìn)行了量化分析，得出了這樣一個(gè)結(jié)論，人類的經(jīng)濟(jì)活動(dòng)、環(huán)境和生態(tài)因素為新發(fā)傳染病最可能起源的地區(qū)提供了依據(jù)。這些因素解釋了為什么說中國(guó)、印巴次大陸是人畜共患病高發(fā)地區(qū)，是因?yàn)樵诘途S度地區(qū)，闊葉常綠植物、動(dòng)物的多態(tài)性、哺乳類野生動(dòng)物的多態(tài)性都是最豐富的。但是這張圖顯示發(fā)現(xiàn)和報(bào)告的新發(fā)傳染病恰恰在歐美國(guó)家，在相對(duì)危險(xiǎn)度不太高的地區(qū)發(fā)現(xiàn)的比較多。所以我們要注意到，歐美國(guó)家對(duì)新發(fā)傳染病的預(yù)防預(yù)測(cè)以及采取的早發(fā)現(xiàn)的措施做的比我們要好。這里也顯示全球在新發(fā)疾病防治的投入以及資源配備明顯不足，高發(fā)區(qū)投入的少，低發(fā)區(qū)的投入相對(duì)比較充足。

　　最近世界上經(jīng)歷了幾次令人注目的新發(fā)傳染病的暴發(fā)，這幾個(gè)引起人類突發(fā)公共衛(wèi)生事件的都是人畜共患病。2003年冠狀病毒引起的SARS，絕大多數(shù)人對(duì)它記憶猶新。它是一種新病原體，是一種人畜共患病。中東呼吸綜合癥也是人畜共患病，病毒宿主來(lái)自單峰駱駝。2009年H1N1流感，最早發(fā)于墨西哥，是流感病毒的變異造成的，而最早的變異在豬中發(fā)生，因此也稱“豬流感”，這也是一種人獸共患病。埃博拉病毒是一種人畜共患病，在70年代的時(shí)候曾經(jīng)引起當(dāng)時(shí)美國(guó)和加拿大的科學(xué)家的重視，對(duì)這個(gè)疾病做了早期具有開拓性的研究，之后這個(gè)疾病很長(zhǎng)時(shí)間不在人類中出現(xiàn)，直到2013-2016年又重新暴發(fā)。寨卡病毒發(fā)生在巴西，這也是一種人獸共患病。這些疾病的原發(fā)地都是維度30度以下的國(guó)家和地區(qū)。

　　今后是否還會(huì)有新發(fā)傳染病，會(huì)發(fā)生在哪兒？可能會(huì)是我們上面提到的地區(qū)。那么新型冠狀病毒是否在短期或者長(zhǎng)期內(nèi)再來(lái)？今天中國(guó)基本上已經(jīng)取得了決定性勝利。這個(gè)病毒有很多特點(diǎn)和SARS非常相似，和中東呼吸綜合癥非常相似。所以如果要得到很好的控制，我們就要找到最早這個(gè)病原的宿主，切斷這個(gè)途徑，這個(gè)病毒就不會(huì)再來(lái)或者短期內(nèi)不會(huì)再來(lái)。

　　但是人畜共患病中，有一些是感染以后就會(huì)在人類長(zhǎng)期存在，比如艾滋病病毒，它有一個(gè)特點(diǎn)是形成慢性病感染。從這個(gè)角度來(lái)看，我們對(duì)新型冠狀病毒是不是太樂觀了呢？前兩條是我在SARS講課中提到的，那時(shí)候我的觀點(diǎn)是比較樂觀的，但現(xiàn)在已經(jīng)形成了世界性的大流行。如果這次的疫情，在各個(gè)國(guó)家都得到充分地控制，這個(gè)病毒的傳播今年就可以切斷。但是現(xiàn)在已經(jīng)一百多個(gè)國(guó)家暴發(fā)疫情，有些國(guó)家的醫(yī)療資源或者公共衛(wèi)生管理能力不足，所以病毒傳播會(huì)比較廣泛，特別是南半球冬天來(lái)臨的時(shí)候造成更廣泛傳播，這個(gè)病毒就有可能在人類長(zhǎng)期存在。

　　怎樣預(yù)防新的傳染病暴發(fā)？

　　怎樣預(yù)防新的傳染病暴發(fā)？我們?cè)谀膫€(gè)環(huán)節(jié)控制它是最經(jīng)濟(jì)、最有效的呢？我們看人畜共患病傳播的過程。最初它在動(dòng)物中傳播，然后它會(huì)溢出到人類。比如禽流感和豬流感，禽流感有時(shí)來(lái)自雞，豬流感來(lái)自豬，最長(zhǎng)接觸它的人就是養(yǎng)雞專業(yè)戶或者養(yǎng)豬的飼養(yǎng)員，病毒傳染他們以后，然后再在一般人群中傳播。假如說我們發(fā)現(xiàn)并控制了最早的宿主，這樣投入是最經(jīng)濟(jì)的，花費(fèi)是最少的。

　　這次武漢病毒所的石正麗教授長(zhǎng)期致力于尋找病毒的來(lái)源，最后在蝙蝠中找到了冠狀病毒，之后又有科研人員在穿山甲中找到病毒。如果動(dòng)物來(lái)源研究清楚，那么對(duì)病毒預(yù)防投入是最少的。病毒一旦溢出，可能經(jīng)過中間宿主，也可能直接傳播給人類。最早接觸病毒的人類，以這次疫情為例，作為“人類哨兵”實(shí)際上是華南海鮮市場(chǎng)的這些人，如果這些人都監(jiān)測(cè)好就不會(huì)傳播給廣大武漢市民，也不會(huì)傳染給全國(guó)和全球。所以早期控制非常重要。

　　現(xiàn)在對(duì)于一般人群的監(jiān)測(cè)比較困難，美國(guó)的檢測(cè)試劑盒也有些供不應(yīng)求。所以新發(fā)傳染病的控制最好是在源頭控制。我們國(guó)家要加大病毒學(xué)研究，特別是人畜共患疾病的病原學(xué)的研究，有一些是已經(jīng)傳播給人類，有一些可能傳播給人類，加大這方面的投入是非常經(jīng)濟(jì)有效的預(yù)防手段。

　　除了針對(duì)這三個(gè)目標(biāo)（目標(biāo)動(dòng)物的研究，溢出事件的人類哨兵的監(jiān)測(cè)，一般人群的監(jiān)測(cè)）進(jìn)行研究和阻斷外，還有兩個(gè)重要的點(diǎn)也不能忽視，一個(gè)是中間宿主，目前為止我們還不敢最終確定它就是來(lái)自蝙蝠。但是穿山甲或者SARS病毒的果子貍都是中間宿主，我們找到確切的中間宿主也可以切斷傳播途徑。

　　另一個(gè)是傳播媒介，比如瘧疾主要通過蚊蟲叮咬傳播，如果加強(qiáng)滅蚊工作或者防止蚊蟲叮咬也可以使傳染病得到阻斷?，F(xiàn)在瘧疾在全球的發(fā)病率顯著下降，最有效的措施不是青蒿素，而是蚊帳，人群普遍使用了蚊帳以后，瘧疾的發(fā)病率顯著減少。

　　那么除了以上這些措施，我們還能制定哪些策略來(lái)預(yù)防和減輕疫情暴發(fā)呢？一個(gè)是要提高病原體檢測(cè)能力。這次我們花了很短時(shí)間就得到了冠狀病毒的全基因序列，然后建立了PCR檢測(cè)方法以及抗體檢測(cè)方法，這些技術(shù)的進(jìn)步提高了病原體檢測(cè)能力。

　　另一個(gè)是現(xiàn)在大家關(guān)注最多的是疫苗和藥物的研發(fā)。顯然疫苗的研究是應(yīng)對(duì)新發(fā)傳染病暴發(fā)最好的措施。但是我們要知道疫苗從實(shí)驗(yàn)室到人類應(yīng)用要經(jīng)歷四個(gè)階段。一開始是發(fā)現(xiàn)階段。首先我們要找到一個(gè)合適的免疫源，這個(gè)免疫源可以是病原體的全部，也可以是病原體有效的抗原部分，能夠刺激人類產(chǎn)生中和抗體。

　　目前，大家在新聞上看到了一些我們國(guó)家研究進(jìn)展的新消息，這些都是在候選疫苗的研發(fā)早期階段。據(jù)我所知，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還沒有驗(yàn)證。所以應(yīng)該說我國(guó)的疫苗研究或者全球疫苗的研發(fā)處在非常早期的階段。找到了有效的抗原，經(jīng)過動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證之后，才能進(jìn)行人類安全性及有效性試驗(yàn)，驗(yàn)證疫苗的安全性、有效性要求非常高,這一階段仍然要花費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間。經(jīng)過驗(yàn)證以后才能大規(guī)模生產(chǎn)。生產(chǎn)以后還要有積累和儲(chǔ)存，并運(yùn)送交付到處于危險(xiǎn)的人群中，所以這是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程。

　　前一段時(shí)間科技部說要支持五種疫苗開發(fā)，包括滅活疫苗、基因工程疫苗、腺病毒載體疫苗、核酸疫苗以及減毒流感病毒疫苗載體制備的疫苗。國(guó)際上有一個(gè)流行病防疫和創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI），由比爾蓋茨基金會(huì)等支持與資助，陸續(xù)支持一些新疫苗開發(fā)。它重點(diǎn)支持新的技術(shù)平臺(tái)，包括DNA疫苗、RNA疫苗和分子鉗疫苗。

　　歷史上流感病毒在全球人類中已經(jīng)大暴發(fā)34次。印象比較深的是1918年的西班牙流感，其實(shí)不過是這次給人們留下的資料最多?，F(xiàn)在平峰年份每年全球死于流感的人30萬(wàn)左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我國(guó)新冠肺炎疫情3000人死亡，所以流感疫苗的研究是非常重要的，另外相對(duì)也比較成熟。

　　這些流感病毒，如果經(jīng)過減毒處理，比如經(jīng)過福爾馬林或者甲醛浸泡以后，活性有所減弱，就不具備致病性了，這就是活疫苗。如果用高熱或者福爾馬林長(zhǎng)期浸泡病毒，它就會(huì)變成滅活疫苗。甲肝病毒有活疫苗也有滅活疫苗，都很好用。另外也有裂解疫苗，將病毒裂解了病毒就不再存活。還有類病毒顆粒疫苗，類病毒顆粒沒有病毒核酸，但是保留病毒的免疫原性。現(xiàn)在用的最多是減毒疫苗。近年來(lái)隨著技術(shù)進(jìn)步，逐漸發(fā)展出了DNA疫苗、合成肽疫苗和亞單位疫苗。合成肽疫苗和亞單位疫苗比較相似，不同的是合成肽是合成的抗原，亞單位疫苗是提取的抗原。

　　除了這些疫苗外，還有基因工程疫苗：把病毒的有效抗原插入到一段質(zhì)粒上，然后質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到其他的細(xì)胞復(fù)制培養(yǎng)，提取后給人類注射，這種技術(shù)已經(jīng)很成熟地應(yīng)用在HPV疫苗和乙肝疫苗的制備上。

　　除此之外，DNA疫苗是把病毒的DNA做成質(zhì)粒，然后質(zhì)粒大量復(fù)制后直接注射到人的肌肉中，這時(shí)肌肉相當(dāng)于酵母細(xì)胞或者大腸桿菌，質(zhì)粒在肌肉細(xì)胞里復(fù)制，然后轉(zhuǎn)錄成RNA再表達(dá)出抗原，這些抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體。

　　我們做過乙肝病毒DNA疫苗的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)單純注射很難進(jìn)入到肌肉細(xì)胞里，因此要用基因槍，這樣轉(zhuǎn)染效率就會(huì)比較高。即便如此，DNA疫苗表達(dá)出的抗原量并不充足，所以雖然DNA疫苗從生產(chǎn)、制備和早期研發(fā)角度來(lái)講是最容易研發(fā)的疫苗，但是如何讓其產(chǎn)生足夠的抗原還有待解決。那么有人問直接注射mRNA行不行呢？近年來(lái)一些科研人員也開發(fā)出了mRNA疫苗，它在體內(nèi)的表達(dá)可能比DNA疫苗更加簡(jiǎn)單，因此表達(dá)的抗原量會(huì)比較成熟。但是RNA疫苗的技術(shù)還處于比較早期的階段，還有許多的問題需要解決。

　　埃博拉病毒現(xiàn)在有幾個(gè)批準(zhǔn)的疫苗，其中包括美國(guó)和中國(guó)批準(zhǔn)的疫苗。中國(guó)批準(zhǔn)的是一種腺病毒疫苗，腺病毒是一大類病毒，有的會(huì)引起上呼吸道感染，有的會(huì)引起肺炎。多數(shù)腺病毒不致病，它的體積非常大有40kb，如果把一個(gè)病毒的抗原摻入到腺病毒里，然后對(duì)病毒進(jìn)行復(fù)制，就會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生綜合抗體。但問題是這種腺病毒在人類中廣泛地感染過，在前期的研究中發(fā)現(xiàn)中國(guó)人幾乎百分之百都感染過腺病毒。

　　因此腺病毒疫苗注射后，產(chǎn)生的抗體很快就把帶有抗原的腺病毒清除了，所以其在體內(nèi)表達(dá)的時(shí)間比較短。腺病毒疫苗早期的制備工藝相對(duì)比較容易，但是利用腺病毒制備治療性乙肝疫苗，它的免疫原型表達(dá)還不夠。除此之外，埃博拉疫苗還有其他幾種載體，比如VSV(水皰性口炎病毒)以及HPIV3（人3型副流感病毒）。

　　研制疫苗應(yīng)該說安全性和有效性要求非常高，不但疫苗研發(fā)很困難，而且審批也不容易。美國(guó)FDA應(yīng)對(duì)新發(fā)傳染病制定了一個(gè)動(dòng)物法則，就是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)如果做成功了就可以批準(zhǔn)，這只適合于無(wú)法在人體做安全性、有效性研究但疾病又嚴(yán)重威脅著人類健康的情況，例如炭疽疫苗，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得的安全性及有效性就批準(zhǔn)上市。

　　我們國(guó)家也批準(zhǔn)了埃博拉病毒疫苗的上市，是陳薇院士聯(lián)合天津的康希諾進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，針對(duì)此次冠狀病毒，同樣她和康希諾公司聯(lián)合開展疫苗研究，這個(gè)疫苗雖然在非洲做了一部分研究，但是沒有大規(guī)模的臨床驗(yàn)證。

　　疫苗研發(fā)為何如此困難

　　疫苗的研發(fā)應(yīng)該說非常困難。SARS病毒暴發(fā)到現(xiàn)在，早期人們投入大量的熱情和精力研發(fā)SARS疫苗，現(xiàn)在17年過去了，幾乎沒有什么進(jìn)步。為什么會(huì)這樣呢？一個(gè)疫苗研究需要大概5億到10億美元支持，以及十年左右的時(shí)間。現(xiàn)在很多人說我們研發(fā)的疫苗快進(jìn)入到人體階段了，但是其實(shí)還處于非常早期的階段。

　　另外還有一個(gè)問題，人類傳染病需要很多的疫苗。每年死于艾滋病、結(jié)核和乙肝的病人在60萬(wàn)到70萬(wàn)之間，這些疾病更需要疫苗。但是目前艾滋病沒有疫苗，結(jié)核的卡介苗也并不完全有效，乙肝疫苗接種程序也比較復(fù)雜，流感疫苗需要每年都接種。這樣一來(lái)對(duì)于政府或者企業(yè)來(lái)說，他們更愿意把人力和物力投入到這些疫苗中，對(duì)于突發(fā)傳染病的投入熱情就不夠高。

　　開發(fā)一種藥物和疫苗有一個(gè)行業(yè)內(nèi)的黃金標(biāo)準(zhǔn)，就是平均花費(fèi)11.9年，投入資金8億美元（圖），這兩個(gè)數(shù)據(jù)更加精確。2003年Dimasi統(tǒng)計(jì)研發(fā)一個(gè)新藥或者疫苗需要8億美元，成功率在21%。2004年Kola統(tǒng)計(jì)研發(fā)投入在9億美元左右，成功率是11%。Gilbert統(tǒng)計(jì)研發(fā)投入在17億左右，但成功率是8%。所以一個(gè)藥物、疫苗研發(fā)的成功和資金投入有關(guān)系，但是也受其它很多復(fù)雜因素的影響。綜合來(lái)看，投入的成功率在10%-40%左右，也就是說投入以后也未必成功。

　　企業(yè)即使投入資金也可能無(wú)法研制出疫苗，而企業(yè)是需要盈利的，因此就需要政府和慈善基金來(lái)做這方面的投入。在這方面做得的比較好的是比爾和梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)、世界經(jīng)濟(jì)論壇、威康信托基金會(huì)、以及挪威政府、印度政府于2016年共同成立的流行病防疫和創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI），德國(guó)和日本政府也作為投資方加入。他們主要研究哪些疾病呢？2018年WHO專家列出了優(yōu)先研發(fā)的疾病，比如馬堡肺炎、中東呼吸綜合癥、SARS，還有X疾病，就是未知疾病?，F(xiàn)在看來(lái)新冠肺炎疫情就是X疾病中的一種，也可能還會(huì)有其他疾病。

　　這個(gè)聯(lián)盟投入了一些基金，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)是不夠的。希望中國(guó)政府也考慮加入這樣的基金組織，相信中國(guó)在這方面投入的積極性是非常高的，我們也期待著最早的疫苗能夠在中國(guó)研發(fā)成功。

　　除了以上這些，疫苗研發(fā)還面臨著很多復(fù)雜的因素。以SARS病毒疫苗為例，它研發(fā)出來(lái)以后，流行就沒有了，沒有辦法做二期和三期臨床試驗(yàn)，疾病流行期間必須進(jìn)行臨床驗(yàn)證，才能證明它是有效的，但這個(gè)疾病不再流行所以沒有辦法繼續(xù)做下去。因此這個(gè)試驗(yàn)應(yīng)該怎么做呢？盡早預(yù)備好臨床試驗(yàn)，一旦突發(fā)疾病再來(lái)，它能做現(xiàn)場(chǎng)的效果認(rèn)證，這樣才能科學(xué)全面地檢驗(yàn)疫苗的有效性和安全性。

　　剛才提到了疫苗的研發(fā)，但我們也需要找到一些藥物。在這次新冠病毒流行過程中，中國(guó)新藥注冊(cè)網(wǎng)站上注冊(cè)的開始臨床研究的藥物有200多種，這200多種是不是都會(huì)成功呢？絕大多數(shù)注定是要失敗的。我們應(yīng)該研究哪一類藥物呢？要從抗菌素中學(xué)習(xí)，有廣譜抗菌素，抗病毒藥物中利巴韋林和干擾素是廣譜的抗病毒藥物，其余的藥物都是非常專一的，治療乙肝就是乙肝，治療流感就是流感，不會(huì)治療其它的疾病。但是也有例外，比如治療艾滋病的藥治療乙肝也有效，如果能有這樣一個(gè)廣譜抗病毒藥物，即使再暴發(fā)一個(gè)新的病毒，這個(gè)廣譜抗病毒藥物也能夠發(fā)揮作用，這是最理想的情況。

　　以往的藥物，是一個(gè)藥物治療一個(gè)病，治療靶點(diǎn)可以是病毒的蛋白酶，但是一個(gè)藥物能不能把所有病毒的蛋白酶都抑制住呢？這就是一藥多用。除了蛋白酶，比如多聚酶，RNA指導(dǎo)的聚合酶或者DNA指導(dǎo)的聚合酶都可以，只要把這些酶抑制住，就可以實(shí)現(xiàn)一藥多用。這些藥是針對(duì)靶向病毒的，如果提高機(jī)體的抗病毒能力，是不是對(duì)所有病毒也能起到抑制作用呢？這也是另一種思路，這樣一來(lái)就變成“一藥多用”或者“一石多鳥”。

　　這個(gè)方法還有很多其它的思路，比如重疊感染。一個(gè)對(duì)人類無(wú)害的病毒先感染人，就有可能預(yù)防另外一種病毒的感染。另外一個(gè)是靶向宿主治療?，F(xiàn)在Toll樣受體激動(dòng)劑可以治療乙肝，也可以治療艾滋病，今后如果這些藥物成熟了，也可能治療新型疾病。在這次疫情中，表現(xiàn)最突出、最被寄予希望的就是瑞德西韋，通過早期的研究發(fā)現(xiàn)它是一種廣譜的抑制冠狀病毒的藥物，對(duì)治療MERS、SARS都有作用。因?yàn)镾ARS、MERS都是冠狀病毒，所以這次人們又把它應(yīng)用在新型冠狀病毒的研究中。我們期待它早日研究成功，如果成功對(duì)廣譜抗病毒藥物來(lái)說是非常好的啟發(fā)。丙肝病毒的聚合酶抑制劑發(fā)現(xiàn)可以抑制杯狀病毒，出血熱病毒等，也可能成為一種廣譜的抗病毒藥物。

　　除此之外，可以檢測(cè)以往的老藥能不能作為新的抗病毒藥物。由于手足口病的流行，上海巴斯德研究所法方所長(zhǎng)做了一個(gè)研究，他找到一種非常老的抗病毒藥物蘇拉明，無(wú)論是在體內(nèi)還是體外都起到抗病毒的作用?？共《舅幬飳?shí)際上具有很多不同的靶點(diǎn)。因此我們從數(shù)據(jù)庫(kù)中可以找到已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的藥物來(lái)嘗試治療新的病毒。它們?cè)缙诘膭?dòng)物實(shí)驗(yàn)、人體實(shí)驗(yàn)、安全性都得到了證實(shí)，只要在新的病毒流行過程中證實(shí)其有效性就可以，所以老藥新用是一種快速的、經(jīng)濟(jì)的治療辦法。

　　這些小分子藥物包含在各種各樣的數(shù)據(jù)庫(kù)中，例如Prestwick Library里有1280種藥物，Bioactive Compound Library里超過2000種藥物，NIH Clinical Collection這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)有7000多個(gè)藥物，這些藥物都可以用作新藥的篩選。比如這次發(fā)現(xiàn)治療瘧疾的鹽酸氯奎就起到了抗病毒的作用，因?yàn)檫@是一個(gè)老藥所以四期臨床試驗(yàn)就可以應(yīng)用。很多已經(jīng)批準(zhǔn)的藥品，例如白細(xì)胞介素6的抑制物就發(fā)現(xiàn)有可能抑制炎癥風(fēng)暴，因此在此次病毒感染治療中可能發(fā)揮很好的作用。

　　新型冠狀病毒感染是一種新發(fā)傳染病，我們國(guó)家是新發(fā)傳染病暴發(fā)的熱點(diǎn)地區(qū)。這種新發(fā)傳染病是以人畜共患病為主的，新發(fā)傳染病在疫苗和藥物的研發(fā)中面臨巨大的挑戰(zhàn)，但同時(shí)也面臨著機(jī)遇，開發(fā)廣譜藥物和老藥新用是值得注意的研發(fā)策略。

　　最后，感謝在前方工作的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的伙伴，他們?yōu)?020年的冬天帶來(lái)了最溫暖的陽(yáng)光，他們的防護(hù)服成為2020年最美的時(shí)裝。全社會(huì)都在感謝他們，同時(shí)懷念那些被病毒奪去生命的病人和醫(yī)生。

　?。ū疚母鶕?jù)?？∑娼淌谠凇独斫馕磥?lái)》科學(xué)講座：病毒與人類健康-專題科普第三期演講整理而成，有刪減。）

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