2020年12月2日，在3期臨床試驗最終數(shù)據(jù)顯示有效性達95%之后，拜恩泰科的mRNA新冠疫苗在英國獲批緊急使用授權(quán)。英國也成為全球首個批準mRNA新冠疫苗的國家。10天后，美國FDA也對此疫苗授予緊急使用授權(quán)(EUA)，允許在美國用于16歲及以上個體預(yù)防新型冠狀病毒感染。

英美相繼授權(quán)批準，意味著mRNA技術(shù)正式走上前臺，開啟在人類衛(wèi)生史上的首秀。

 

這一技術(shù)在上世紀90年代才進入科學(xué)家視野。一些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，mRNA技術(shù)具有巨大的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化潛力，mRNA進入人體細胞后開始轉(zhuǎn)譯成相應(yīng)的蛋白質(zhì)分子，而這類蛋白質(zhì)分子最終可以成為真正的具有治療作用的藥物，可用于傳染病、癌癥免疫和罕見病相關(guān)療法。

 

但問題在于mRNA非常脆弱，這意味著它很可能在到達靶細胞之前就被摧毀了。另外，也可能會引發(fā)免疫反應(yīng)，從而對患者的健康構(gòu)成威脅。

 

根據(jù)statnews報道，現(xiàn)任拜恩泰科公司負責mRNA工作的高級副總裁卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）在經(jīng)過十年反復(fù)試驗后，與賓夕法尼亞大學(xué)的合作者Drew Weissman發(fā)現(xiàn)了一種彌補mRNA致命弱點的方法，即將mRNA分子其中一個組分在被合成時稍加修改，創(chuàng)造出一種新的mRNA分子，可以在不激發(fā)免疫防御的情況下潛入細胞。

 

通過對合成的mRNA進行精確的微調(diào)，并用脂質(zhì)納米顆粒包裹后，將其注射到人體中。如此，人體的任何細胞都可以成為按需生產(chǎn)的蛋白藥物工廠。

 

mRNA技術(shù)此前主要應(yīng)用在癌癥疫苗研發(fā)上。直到2019年底，新冠疫情大流行，為mRNA技術(shù)提供了出圈的機會。

 

回愛民回憶，復(fù)星醫(yī)藥在決定選擇疫苗賽道時，曾系統(tǒng)評估過包括滅活疫苗、減毒疫苗、載體疫苗、重組蛋白疫苗、DNA疫苗，以及mRNA疫苗等多個技術(shù)路線。

 

“前面的幾大技術(shù)路線國內(nèi)都有一定的技術(shù)儲備，而mRNA疫苗相對來說，在研發(fā)速度、安全性、雙重免疫機制和生產(chǎn)工藝上，都具有比較大的優(yōu)勢。”回愛民對騰訊新聞《潛望》分析，相對于傳統(tǒng)疫苗來說，mRNA疫苗具有五點優(yōu)勢：第一，疫苗是人工合成的核酸，不帶有任何的病毒成分，沒有感染風險；第二，能夠快速開發(fā)新型候選疫苗，研發(fā)周期短；第三，體液免疫及T細胞免疫雙重機制；第四，免疫原性強，不需要佐劑；第五，易于批量生產(chǎn)，支持全球供應(yīng)。

 

與其他技術(shù)傳統(tǒng)疫苗技術(shù)相比，mRNA疫苗最大的優(yōu)點是可以快速研發(fā)制備，不需要特定的病毒株，只需要病毒的基因序列就可以反向合成。

 

在接種mRNA新冠疫苗時，病毒表面刺突蛋白的遺傳信息被注入人體細胞，mRNA抵達人體細胞后使其翻譯為病毒蛋白，并將其呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)，以此刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。這相當于給病毒畫了幅肖像畫，讓免疫細胞去識別，凡是發(fā)現(xiàn)具有這種特征的敵人就消滅它。

 

但作為最新技術(shù)，mRNA疫苗在過往并沒有成功研發(fā)上市的先例?；貝勖衩枋觯约簩RNA技術(shù)關(guān)注多年，選擇這一賽道是基于科學(xué)的推斷，認為mRNA疫苗是有優(yōu)勢的。但最終是否能夠研發(fā)成功，起初他不敢篤定。

 

回愛民解釋，之所以選擇拜恩泰科，原因之一是其mRNA腫瘤疫苗技術(shù)領(lǐng)先，已經(jīng)做了近300例癌癥病人的臨床試驗。“這些病人都非常安全，雖然人群不一樣，但是安全性還是在一定程度上得到證實了的。”

 

選擇拜恩泰科的另外一大原因，是其擁有多元化的mRNA技術(shù)平臺，可同時研發(fā)多個備選疫苗?；貝勖裢嘎?，在合作開始后，拜恩泰科研發(fā)出來20多個候選疫苗，其中來自三個技術(shù)平臺的四個候選疫苗進入臨床試驗，代號為BNT162b1和BNT162b2的兩支疫苗于2020年7月獲美國FDA快速通道認證。

 

回愛民對騰訊新聞《潛望》回憶，合作研究初期，復(fù)星醫(yī)藥選擇了當時數(shù)據(jù)最全面的BNT162b1，獲臨床批準后，在江蘇泰州開展臨床Ⅰ期試驗。

 

“臨床Ⅰ期主要的不良反應(yīng)是注射部位的疼痛及疲乏，輕微且短暫，無嚴重不良反應(yīng)事件。”回愛民表示，這與在美國開展的試驗保持了一致。但當時已是2020年7月份，中國因為出色的疫情防控，已經(jīng)沒有足夠的病例開展后續(xù)的Ⅲ期保護性臨床試驗。回愛民透露，“跟拜恩泰科簽合作協(xié)議時，中國的疫情還比較嚴重，因此我們提出來在中國做臨床試驗，但后來中國疫情控制得非常出色，國內(nèi)已經(jīng)沒有條件做Ⅲ期臨床。”

 

最終，德國拜恩泰科與其另一合作伙伴輝瑞在海外開展了III期臨床試驗，全球3期臨床試驗主要有效性分析結(jié)果表明，候選疫苗BNT162b2在預(yù)防新型冠狀病毒上的有效性達到95%，在各個年齡、性別、種族和族群人口上呈現(xiàn)一致的有效性。

 

回愛民表示，復(fù)星醫(yī)藥已向監(jiān)管部門申報了候選疫苗BNT162b2的臨床II期橋接實驗。在做完橋接臨床試驗之后，該疫苗在國內(nèi)將不需要臨床III期試驗。“全球只要有一個三期試驗，就可以申請上市了。”

 

2020年11月24日，復(fù)星醫(yī)藥的臨床試驗正式在江蘇泰州和漣水啟動，計劃入組人數(shù)為960人?；貝勖癖硎荆敬微蚱谂R床試驗主要有兩個目的，一是測試疫苗的免疫原性，包括中和抗體和細胞免疫的反應(yīng)；第二是安全觀察，“這960個收治者里面其中四分之三是接種疫苗的，他們的年齡從18歲一直到85歲，包括各種慢性病的患者，對安全性可以做出很好的觀察。”

 

回愛民透露，960人在12月時已全部完成入組，目前未有任何嚴重不良事件。在試驗結(jié)束后，將連同海外的3期試驗數(shù)據(jù)一起提交給中國藥監(jiān)部門，用以申請該疫苗在中國的上市。

 

值得注意的是，在輝瑞/拜恩泰科執(zhí)行的全球臨床3期試驗中，入組的亞裔人群僅為5%，因此引發(fā)不同人種是否會有不同反應(yīng)的擔憂。

 

回愛民回應(yīng)稱，人種的差異不能說完全不存在，但不同人種對這一疫苗的免疫機制存在差異的可能性，“可以說是非常小的。”這也凸顯了中國橋接試驗的重要性，即補足海外試驗中因亞裔不足而缺乏的不同人種免疫數(shù)據(jù)。

 

“mRNA的疫苗能夠全球最快時間面世，第一是科學(xué)的發(fā)展，第二是國際之間的合作，”回愛民總結(jié)，“沒有復(fù)星在中國做臨床，沒有輝瑞在全球做臨床，這個疫苗再好也做不了這么快。”

 

無懼病毒變異 六周可提供新疫苗

 

為何新冠疫苗的研發(fā)成功如此之快？回愛民對騰訊新聞《潛望》解釋，首先新冠病毒本身變異比較少，而且變異多是發(fā)生在不重要的部分。這對于研發(fā)疫苗來講，提供了便利的條件。

 

第二，科學(xué)的進步。下一代基因測序，超低溫電子顯微鏡，這些新技術(shù)在第一時間為研究疫苗提供了病毒的基因序列，提供了病毒結(jié)構(gòu)，為研發(fā)疫苗提供了很好的基礎(chǔ)。

 

第三，我們有多元化的疫苗技術(shù)路線：既有傳統(tǒng)的成熟的滅活疫苗、減毒疫苗、病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗，又有嶄新的DNA、mRNA疫苗，百花齊放，增加了成功的機會。

 

在獲得FDA緊急使用授權(quán)僅僅2天后，英國政府正式向世衛(wèi)組織(WHO)通報發(fā)現(xiàn)新冠變異病毒。在世界衛(wèi)生組織公布的詳細信息中，本次發(fā)現(xiàn)的變異毒株出現(xiàn)了17個突變，其中包括14個氨基酸突變、3個蛋白質(zhì)構(gòu)件消失，至少3個突變可能會增強病毒對人體細胞的親和力，進而讓病毒更具傳染性。目前除英國外，中國、美國、澳大利亞、丹麥、意大利、冰島與荷蘭等多國均報告發(fā)現(xiàn)該病毒。

 

剛剛獲批的疫苗是否依然有效？

 

在拜恩泰科創(chuàng)始人烏格·薩因看來，mRNA疫苗所具有的快速反應(yīng)特性，可以在短時間內(nèi)設(shè)計出完全模仿病毒新突變的疫苗，“一旦監(jiān)測到病毒發(fā)生重大的突變情況，我們可以在六周之內(nèi)提供一種新的疫苗。”

 

不過就目前而言，新出現(xiàn)的變異毒株，屬于正常情況。烏格·薩因在此前的一場發(fā)布會上表示，通過FDA審批的mRNA疫苗對于這一變異毒株應(yīng)該依然有效。

 

2020年最后一天，國藥中生的滅活疫苗獲批上市，對于復(fù)星來說，合作疫苗何時獲批，成為市場關(guān)切最多的問題。

 

回愛民透露，目前復(fù)星醫(yī)藥正在與監(jiān)管部門共同努力，希望推動該疫苗盡快上市。

 

為了迎接該疫苗進入中國，目前復(fù)星已經(jīng)與拜恩泰科及合作伙伴一起，對于疫苗在運輸、儲存和使用過程中的細節(jié)都在進行系統(tǒng)梳理，且已在上海的機場附近建立了深冷儲存的倉庫，便于冷鏈配送疫苗到全國的接種點，配送的合作方為國藥物流。在銷售端，復(fù)星也已經(jīng)搭建起公立和私立渠道的團隊。